Introducció

Els trastorns bipolars s’han descrit com una malaltia mental severa amb una prevalença per a tota la vida del 4,4% als Estats Units d’Amèrica i del 2,4% a tot el món1,2. Una metanàlisi recent que aborda la prevalença en atenció primària assenyalà una prevalença actual del 3,7%3. Els trastorns bipolars estan associats a comorbiditats mèdiques i psiquiàtriques importants4, tenen una càrrega de malaltia global desproporcionada5 i sovint es compliquen amb conductes suïcides6,7. Per tant, un diagnòstic precoç, amb intervencions farmacològiques, és clau per a resultats a llarg termini de pacients amb trastorn bipolar.

L’objectiu d’una intervenció farmacològica, tant en assaigs d’investigació com en assistència mèdica, és el resultat terapèutic: eficàcia màxima amb un mínim d’efectes adversos8. En el tractament dels trastorns bipolars, això es pot complicar per les comorbiditats i/o medicaments complementaris necessaris per tractar els efectes adversos. La polifarmàcia racional òptima pot maximitzar el resultat terapèutic però podria crear problemes ètics a la competició esportiva.

El Codi Mundial Antidopatge (CMA)9 i la Llista de prohibicions del Codi Mundial Antidopatge10, publicada anualment, tenen l’objectiu de dissuadir i sancionar els esportistes que usen agents per a la millora del rendiment i alhora promoure un camp de joc equitatiu per a tots els competidors. Els criteris d’inclusió de substàncies a la Llista de prohibicions es descriuen a la secció 4.3.1 del CMA:

«4.3.1. Es considera la inclusió d’una substància o mètode a la Llista de prohibicions si la WADA, al seu exclusiu criteri, determina que la substància o el mètode compleixen amb dos dels tres criteris següents:

»4.3.1.1. Evidència mèdica o altra evidència científica, efecte farmacològic o experiència que la substància o mètodes, sola o en combinació amb altres substàncies o mètodes, té el potencial de millorar o millora el rendiment esportiu.

»4.3.1.2. Evidència mèdica o altra evidència científica, efecte farmacològic o experiència que indiqui que l’ús de la substància o mètode representa un risc real o potencial per a la salut de l’esportista.

»4.3.1.3. Determinació de la WADA que l’ús de la substància o mètode viola l’esperit de l’esport descrit a la introducció del Codi»9.

La paraula clau de la secció 4.3 és «potencial», i la Llista de prohibicions es refereix a «i altres substàncies amb un efecte químic o biològic similar»9,10. Essencialment, nombroses substàncies que no són a la Llista de prohibicions poden complir aquests criteris. Això és especialment pertinent en els trastorns bipolars amb trastorns comòrbids en què sovint s’usen psicotròpics no aprovats11,12. A més, les substàncies que alguna vegada van ser observades o considerades «relacionades» han estat anticipades a la Llista de prohibicions13. Ja que hi ha una responsabilitat estricta en les infraccions de dopatge, és obligatori que els esportistes enumerin totes les substàncies, i, tal com s’ha indicat, que obtinguin una Autorització d’ús terapèutic (AUT)14. Els criteris per obtenir una AUT inclouen:

«4.1. A un esportista se li pot atorgar una AUT si (i només si) pot demostrar que compleix cadascuna de les condicions següents:

a) La substància prohibida o el mètode prohibit en qüestió són necessaris per tractar una afecció mèdica aguda o crònica, de manera que l’esportista experimentaria un deteriorament significatiu de la salut si la substància prohibida o el mètode prohibit no li fossin administrats.

b) L’ús terapèutic de la substància prohibida o el mètode prohibit és altament improbable que produeixi una millora addicional del rendiment, més enllà del que es podria anticipar en tornar a l’estat de salut normal de l’esportista després del tractament de l’afecció mèdica, aguda o crònica.

c) No existeix una alternativa terapèutica raonable a l’ús de la substància prohibida o al mètode prohibit»14.

Aquest article presenta tres exemples hipotètics de tractament de trastorns bipolars amb comorbiditats (trastorn per dèficit d’atenció amb hiperactivitat [TDAH] comòrbid, tremolor induït pel liti i dolor comòrbid) en què la contravenció no intencionada de la Llista de prohibicions podria produir desqualificacions per infracció de dopatge sense AUT aprovades.

Mètode

Estudi de casos hipotètics amb revisió de la literatura.

Casos

TDAH

Una dona gimnasta d’elit de 19 anys, a l’escola primària, fou derivada a un «equip d’estudi del nen» per una falta d’atenció notable i, després d’una valoració exhaustiva, se li diagnosticà falta d’atenció per TDAH. Els pares van rebutjar els psicoestimulants estàndard. L’atomoxetina tingué un benefici i manteniment limitats, i amb l’administració de guanfacina es van reduir, però no es resolgueren, les característiques del TDAH. Als 14 anys tingué un primer episodi depressiu major que va remetre amb un tractament ambulatori de fluoxetina, de 7 mesos. Als 15 anys desenvolupà trets hipomaníacs seguits d’un episodi depressiu major recurrent que es tractà eficaçment amb lamotrigina 100 mg, en anar a dormir. Fou diagnosticada formalment de trastorn bipolar II i TDAH. Als 16 anys, amb un episodi hipomaníac recurrent, a la lamotrigina se li agregaren 40 mg de lurasidona, a l’hora de sopar. Aleshores, el seus pares acceptaren substituir els psicoestimulants per la guanfacina, per maximitzar el control dels símptomes del TDAH; tots els símptomes del TDAH es resolgueren amb el metilfenidat-XR 18 mg, al matí. No hi hagué símptomes recurrents bipolars o de TDAH durant els tres últims anys. Com a esportista d’elit, en complimentar la petició d’una AUT que l’habilités per continuar el tractament amb metilfenidat, que és una substància prohibida (S6) en la competició, demanà l’informe al seu pediatre i psiquatre.

Tremolor induït pel liti

Un home arquer d’elit, de 25 anys, fou hospitalitzat per primera vegada psiquiàtricament i se li diagnosticà un trastorn bipolar I, després d’un episodi maníac amb trets psicòtics, als 13 anys, que respongué a l’haloperidol amb divalproex sòdic. A partir d’aleshores desenvolupà un episodi depressiu postmaníac amb conducta suïcida, que fou tractat eficaçment amb divalproex sòdic i lamotrigina. Aquesta combinació no fou efectiva per a la teràpia de manteniment, malgrat les titulacions de les dosis amb supervisió de drogues terapèutiques, perquè tingué més ingressos psiquiàtrics recurrents —dos episodis maníacs i tres episodis depressius— abans dels 20 anys. Cada episodi depressiu s’associà a la conducta suïcida. Els assaigs amb psicotròpics addicionals amb oxcarbazepina, quetiapina, aripiprazol i lurasidona funcionaren només en els episodis aguts. Als 20 anys, acceptà iniciar un tractament amb liti i es mantingué estable sense episodis addicionals o símptomes subclínics, amb una dosi diària total de liti de 900 mg, amb un nivell de liti a la sang de 0,55 mEq/l. Tingué dependència polisubstància comòrbida (alcohol i benzodiazepines) a la preadolescència, actualment en remissió crònica. El curs del tractament amb liti es complicà amb un tremolor de nova aparició depenent de la dosi. Per minimitzar aquest tremolor, s’ajustà la dosi de liti diària a un màxim de 1.350 mg (nivell 0,95 mEq/l) fins a la dosi de manteniment actual. Ni la primidona (ajustada a 125 mg, dues vegades al dia) ni la gabapentina (ajustada a 300 mg, dues vegades al dia) milloraren aquest tremolor, i el topiramat li provocà dificultat per trobar les paraules; tanmateix, el tremolor se li resolgué totalment amb 40 mg de propranolol, dues vegades al dia. Com a esportista d’elit, sol·licità una AUT per tal de què se li permetés continuar el tractament amb propranolol, que és una substància prohibida (P2) en el tir amb arc.

Dolor

Una dona ciclista, de 33 anys, fou diagnosticada per primera vegada d’un trastorn bipolar I durant un ingrés psiquiàtric per un episodi maníac, als 18 anys. Fou tractada eficaçment amb divalproex sòdic, però el suspengué a conseqüència d’un augment de pes, en ser readmesa, als 20 anys, per un segon episodi maníac. Durant aquesta segona admissió se li diagnosticà un trastorn explosiu comòrbid intermitent. Per controlar ambdues afeccions, i al mateix temps minimitzar la inducció d’enzims que li afectessin la medicació anticonceptiva, començà amb oxcarbazepina i se li titulà una dosi de manteniment de 600 mg, dues vegades al dia, amb resolució d’altres trets bipolars i de còlera. Les seves afeccions mèdiques comòrbides clau foren osteoartritis progressiva en ambdós genolls i colze esquerre, i una síndrome de dolor crònic a conseqüència d’un intervenció quirúrgica a l’avantbraç esquerre després d’un accident a l’entrenament. El tractament inicial inclogué glucosamina, condroitina i paracetamol amb exercici prolongat, al que se li agregaren AINE tòpics/orals per controlar-li millor el dolor. Amb el temps, aquest tractament no fou suficientment efectiu per permetre-li una competició continuada i calgué passar a tramadol i, posteriorment, a oxicodona. Amb l’exercici prolongat combinat, els AINE i una dosi reduïda d’oxicodona, tingué un dolor limitat i pogué tornar al nivell de rendiment d’elit anterior. L’addició de cannabinoides disminuí encara més el seu dolor amb la reducció associada a l’ús d’opiacis. Com que tant els analgèsics narcòtics (S7) com la marihuana (S8) estan prohibits en la competició, ella sol·licità una AUT apropiada amb l’ajuda del seu equip mèdic.

Discussió

Aquests casos hipotètics són únics i permeten el desenvolupament i la discussió de punts clau del trastorn bipolar, condicions comòrbides, farmacoteràpia i consideracions ètiques de l’esport, tal com es descriu en el CMA.

En primer lloc, el trastorn bipolar inicial s’ha associat a la dependència comòrbida de l’alcohol / substàncies amb dependència, ansietat comòrbida, increment de conductes suïcides i un increment de depressió severa; totes aquestes condicions tenen un pronòstic potencialment dolent que recolza la necessitat d’un diagnòstic i una intervenció precoços15.

En segon lloc, sovint s’ha subestimat l’important nombre de trastorns psiquiàtrics comòrbids amb trastorns bipolars. La literatura recent aborda les taxes de prevalença de trastorns bipolars i constata afeccions psiquiàtriques comòrbides: > 40% en tot trastorn d’ansietat16, > 20% en TDAH17 i > 20% en trastorns per consum d’alcohol i substàncies18,19. La presència de comorbiditats pot variar en funció de l’edat de la població i el context amb increment de comorbiditats psiquiàtriques reportades en el trastorn bipolar pediàtric (> 60% en els trastorns d’ansietat, > 40% en TDAH)6. En una enquesta nacional (n = 34.653), el 19,71% dels que eren colèrics tingueren un trastorn bipolar comòrbid, i en un estudi reduït > 60% dels pacients deprimits amb trastorn bipolar tingueren atacs de còlera20,21. Aquestes taxes de prevalença emfasitzen la necessitat que els metges valorin que els pacients amb trastorn bipolar tenen un alt risc de trastorns psiquiàtrics comòrbids específics, que considerin aquestes condicions en el moment del diagnòstic inicial i longitudinalment, i que abordin les intervencions farmacològiques que puguin servir per tractar trastorns múltiples.

Tercer, la farmacoteràpia del trastorn bipolar requereix la minimització dels efectes adversos, especialment de les poblacions específiques de risc. Aquestes poblacions inclouen —però no es limiten— a: dones en edat fèrtil, embaràs, pacients amb malalties renals / hematopoètiques / hepàtiques, pacients amb estats mèdics i psiquiàtrics comòrbids que requereixen inducció metabòlica mínima, pacients amb síndrome metabòlic o antecedents familiars de trastorn metabòlic, pacients amb antecedents de reaccions als medicaments (síndrome de Steven Johnson) i geriatria.

Quart, les conductes suïcides (ideació suïcida, intent de suïcidi i suïcidi) són una preocupació important en el curs de la malaltia i el tractament dels trastorns bipolars. Específicament, la ideació suïcida s’ha reportat en ~ 50% i els intents de suïcidi en ~ 25% de pacients bipolars, respectivament, amb una taxa de mortalitat estandarditzada de suïcidi de més de 20 vegades que en la població general6,7,22,23. Com que el suïcidi és la causa de mort d’un 15-20% de tots el pacients amb trastorn bipolar24, el tractament requereix que es considerin les estratègies de prevenció del suïcidi. Diversos assaigs aleatoris controlats i metanàlisis descriuen les importants propietats antisuïcidi del liti en els trastorns de l’estat d’ànim (odds ratio de suïcidi de 0,13 comparada amb el placebo25; tractament amb liti amb una disminució del 80% en tots els actes suïcides amb reducció de letalitat dels actes26; interrupció del manteniment del liti, amb un risc 20 vegades major d’actes suïcides, durant el primer any sense liti27).

Cinquè, hi ha pocs estudis que abordin les taxes de prevalença de trastorns psiquiàtrics entre esportistes, i no n’hi ha cap que tracti específicament els trastorns bipolars28. Una reduïda enquesta de psiquiatres de l’esport (n = 40) observà l’ús preferent de lamotrigina en els trastorns bipolars29. Els esports i l’exercici són considerats importants pel benestar de la salut física i mental, amb una millor qualitat de vida, major socialització i disminució de l’estigma30,31; tanmateix, s’ha qüestionat si l’exercici és un tractament adequat per al trastorn bipolar, i es requereix més investigació32.

Sisè, les consideracions ètiques en l’esport requereixen que tots els esportistes s’adhereixin al CMA, emfasitzant la Llista de prohibicions, i que obtinguin una AUT, com s’ha indicat. Quan s’obté una AUT, cal tenir en compte dues qüestions: a) si l’esportista s’ha estabilitzat amb un medicament prohibit per a una malaltia severa o comorbiditat associada, caldria que l’esportista provés un medicament aprovat amb un historial previ de resposta inferior; b) els medicaments prohibits a la competició s’han de suspendre de manera excepcional en una competició determinada? Els tres casos exposats aborden aquests punts.

Setè, els psicoestimulants (metilfenidat i sals mixtes d’amfetamina) són tractaments preferents de primera línia en el tractament de TDAH, seguits pels no psicoestimulants (atomoxetina i guanfacina)33,34. Els psicoestimulants són substàncies prohibides durant la competició (S6), mentre que tant l’atomoxetina com la guanfacina estan permeses10. En el cas presentat de TDAH, l’atomoxetina no fou eficaç i la guanfacina només tingué un benefici parcial que conduí finalment a un tractament exitós amb metilfenidat-XR. Sense obtenir una AUT, el CMA requeriria que la gimnasta prengués atomoxetina / guanfacina, clarament inferior, durant la competició, o que no prengués metilfenidat durant la competició. En el primer cas, el TDAH de la gimnasta es tractaria només parcialment i, en el segon, el TDAH seguiria sense tractament, sense respectar l’objectiu del CMA de competir en igualtat de condicions9. El gimnasta de competició ha d’estar atent per evitar deduccions de puntuació innecessàries, però costoses; pensar que poden ocórrer deduccions per cada falta de presentació (admetre la puntuació del jurat) abans i/o després d’un exercici (0,30), en no iniciar un exercici dins els 30 segons d’haver estat assenyalat pel jutge o la llum verda (0,30), per la vestimenta inapropiada (0,30) i per excés de temps en cada exercici (0,10)35. Com recullen els criteris 4.1a, 4.1b i 4.1c, en aquest cas està indicada una AUT14.

Vuitè, els betablocadors (propranolol) i la primidona són tractaments preferents de primera línia per al tremolor essencial (classe A), seguits de la gabapentina (B), el topiramat (B) i altres intervencions de menor nivell basades en l’evidència36,37. A més de la reducció de dosis dels tremolors induïts pel liti, amb escassos estudis de recerca, les farmacoteràpies per al tremolor per liti reflecteixen les recomanacions del tremolor essencial38. Els betablocadors són substàncies prohibides, tant durant la competició com fora, en el tir amb arc (P2), mentre que la primidona, la gabapentina i el topiramat estan permesos10. En el cas del tremolor per liti, la reducció de la dosi de liti disminuí la gravetat del tremolor sense incrementar els símptomes subclínics entre episodis39. Els assaigs amb primidona, gabapentina i topiramat no foren efectius i s’evitaren les benzodiazepines degut al seu historial de dependència polisubstància. Resolgué el tremolor induït pel liti amb propranolol; tanmateix, sense una AUT, se li exigiria que canviés l’agent estabilitzador de l’estat d’ànim, ja que els altres tractaments reconeguts per aquest tremolor havien estat ineficaços. Aquest cas és un exemple clàssic de mal pronòstic: aparició precoç amb dependència de substàncies comòrbides i conductes suïcides. En 7 anys hi hagué 7 episodis diferents (3 maníacs i 4 depressius), incloent-hi 4 intents de suïcidi. Nombroses farmacoteràpies (anticonvulsius de tercera generació i antipsicòtics de tercera generació individualment, en combinació, i titulació de la dosi) només foren efectives en episodis aguts. Amb el manteniment amb liti estigué estable durant 5 anys, sense més conductes suïcides. Tenint en compte la literatura significativa sobre suïcidi bipolar, sol·licitar que aquest esportista canviï els psicotròpics estaria contraindicat i podria posar en perill la seva vida, tant per l’augment de conductes suïcides com per la letalitat dels seus actes26,27. Com recullen els criteris 4.1a, 4.1b i 4.1c, en aquest cas està indicada una AUT14.

Novè, el maneig del dolor és un problema complex que equilibra la necessitat de disminuir la severitat del dolor, tant amb el seu impacte negatiu sobre la CVRS40-43 com amb la seva interrelació significativa amb la salut mental44-47, mentre que s’eviten intervencions excessives que poden conduir a la dependència. Amb una major severitat del dolor associada a la progressió de la malaltia, el tractament del dolor pot evolucionar, des de sense fàrmacs, fàrmacs no opiacis i opiacis, fins a cannabinoides potencials adjuvants, i fins i tot tractaments quirúrgics. El cas descrit —dolor osteoartrític amb una síndrome de dolor crònic posttraumàtic— és un exemple d’evolució del tractament per controlar el dolor persistent. Hi ha diversos aspectes especials en aquest cas. S’ha observat que l’oxcarbazepina en models de rosegadors té un efecte analgèsic sinergístic, tant amb paracetamol com amb AINE48,49. El tramadol, tot i que és un opioide fluix amb propietats addictives, no és una substància prohibida, sinó que s’inclou com a part del Programa de seguiment50; com a tal, el tramadol encara està aprovat per a l’ús d’esportistes51. Com que els analgèsics narcòtics són substàncies prohibides a la competició (S8)10, no es permetria a la ciclista usar oxicodona per controlar el dolor sense una AUT; tanmateix, la ciclista havia seguit les directrius generals per controlar el dolor, no farmacològic i no narcòtic farmacològic, de manera que se li hauria de permetre l’ús d’oxicodona52. A més, per minimitzar la dosificació analgèsica narcòtica total, amb la intenció final de canviar d’oxicodona a tramadol, la ciclista agregà cannabinoides, que també son una substància prohibida en competició (S9)10. La literatura recent suggereix que els cannabinoides són beneficiosos en el tractament del dolor crònic, no cancerós, inclosa l’artritis, en què en els models animals pot modificar la progressió de la malaltia, cosa que suggereix que els cannabinoides podrien utilitzar-se potencialment com a tractament en el procés de la malaltia subjacent53,54. Com recullen els criteris 4.1a, 4.1b i 4.1c, en aquest cas està indicada una AUT14.

Les investigacions futures haurien d’incloure: a) les taxes de prevalença de malalties psiquiàtriques específiques dels esportistes, com el trastorn bipolar, del qual n’escassegen dades28; b) estudis basats en l’evidència que abordin si els esportistes amb malalties psiquiàtriques específiques, quan són tractats amb una substància prohibida, obtenen alguna millora dels seu rendiment (considerar els estimulants en el TDAH); c) estudis basats en l’evidència que determinen si una substància prohibida, més enllà del tractament simptomàtic, també pot modificar la progressió de la malaltia (reflexionar sobre els cannabinoides per al dolor d’artritis); d) dades nacionals i internacionals sobre quins psicotròpics s’usen en les malalties psiquiàtriques específiques entre els esportistes, i e) estudis ben dissenyats per determinar el benefici terapèutic de l’exercici i l’esport de pacients amb trastorns bipolars32.

La principal fortalesa i la major debilitat d’aquest document es relacionen amb l’ús de casos de trastorn bipolar simulat. En aquests casos és possible desenvolupar presentacions complexes que permetin una comprensió major del procés de la malaltia (comorbiditats, prevalença, conductes suïcides, efectes adversos del tractament) a partir de les quals es poden suggerir opcions de tractament pas a pas, tant per al benestar del pacient com per a la seguretat en el context del CMA. Tanmateix, els casos simulats no poden generalitzar-se i no representen les decisions que prendria el Comitè AUT (CAUT) d’una determinada organització nacional antidopatge14 en casos reals, o si les decisions nacionals del CAUT serien coherents. És important valorar casos reals amb decisions per comprendre millor en quina mesura les autoritats esportives reconeixen les necessitats de salut de l’esportista. El metge sempre ha de recordar que els esportistes primer són pacients i el CMA no és l’àrbitre de la seva salut.

Conclusions

Els pacients atletes, amb trastorn bipolar i comorbiditats, requereixen un enfocament holístic amb valoració, tant del CMA com de la Llista de prohibicions. Específicament, la principal responsabilitat d’un metge és la salut, el benestar i la seguretat de tots els pacients, inclosos els pacients esportistes. Una consideració secundària pertinent als pacients esportistes és l’ús de farmacoteràpies de la Llista de prohibicions que poden ser necessàries en funció de la complexitat dels casos individuals. Un exemple d’un cas hipotètic fou la necessitat de tractament amb liti d’un pacient bipolar complex amb antecedents de múltiples intents de suïcidi, com a mitjà tant per maximitzar l’estabilització del seu estat d’ànim com per minimitzar la conducta suïcida amb el tremolor resultant del liti, que només responia al propranolol.

Els esportistes han d’enumerar tots els medicaments amb els corresponents diagnòstics, verificar l’estat de medicació proposat (prohibit / restringit / permès) amb les Federacions Internacionals i/o els Comitès Olímpics Nacionals corresponents, per evitar infraccions per dopatge involuntàries, i obtenir una AUT quan estigui indicat. Els metges han de conèixer aquesta problemàtica quan tracten pacients esportistes, revisar tots els medicaments amb possibles implicacions de la Llista de prohibicions i, quan estigui indicat, col·laborar amb la documentació sol·licitada.

Finançament

Aquesta investigació no ha rebut cap subvenció específica d’agències de finançament dels sectors públic, comercial o sense ànim de lucre.

Conflicte d’interessos

Els autors declaren que no tenen cap conflicte d’interessos.

Rebut el 26 d’agost de 2017;

acceptat el 16 d’octubre de 2017

☆ Aquest treball fou presentat parcialment a la 19th Annual Conference of the International Society of Bipolar Disorders, Washington DC, 4-7 de maig de 2017.

* Autor per a la correspondència.

Correu electrònic: kaufmakr@rwjms.rutgers.edu, adamskaufman@verizon.net (K. R. Kaufman)