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desde la perspectiva de la investigaci&#243;n b&#225;sica&#44; tiene la utilizaci&#243;n de algunos factores de crecimiento en la cl&#237;nica humana&#46; Pretendemos poner de relieve aspectos biol&#243;gicos que no est&#225;n definitivamente aclarados y que deber&#237;an resolverse para conocer con exactitud qu&#233; se est&#225; haciendo cuando se usan este tipo de tratamientos y cu&#225;les son los potenciales riesgos de su utilizaci&#243;n&#46; En ning&#250;n caso queremos poner en entredicho los resultados cl&#237;nicos que est&#225;n ofreciendo algunos estudios&#44; especialmente los que se han efectuado con los controles adecuados&#46; A nosotros nos preocupa la escasez de estudios experimentales y la ausencia de protocolos de investigaci&#243;n generalizados&#46; Se tiene la impresi&#243;n de que en este campo se han saltado las etapas precl&#237;nicas que normalmente son preceptivas en otros tratamientos&#46; Y ello&#44; a nuestro parecer&#44; hace que algunos m&#233;dicos pongan en entredicho el potencial terap&#233;utico de estos preparados&#46;</p><p class="elsevierStylePara">La aplicaci&#243;n terap&#233;utica del plasma rico en plaquetas &#40;PRP&#41; es un procedimiento de biotecnolog&#237;a que se viene utilizando desde hace algo m&#225;s de una d&#233;cada con el fin de estimular y&#47;o acelerar la regeneraci&#243;n tisular tanto de los tejidos blandos como del hueso&#46; Al realizar una revisi&#243;n de la bibliograf&#237;a sobre el tema&#44; uno se da cuenta de la confusi&#243;n que existe incluso a la hora de referirse a los preparados con los que trabaja&#46; La denominaci&#243;n m&#225;s adecuada es la de &#34;plasma rico en plaquetas&#34;&#44; entendiendo por tal una concentraci&#243;n aut&#243;loga&#44; no hom&#243;loga&#44; de plaquetas humanas en un peque&#241;o volumen de plasma&#46; Sin duda este t&#233;rmino se adapta mucho m&#225;s a la realidad que los de &#34;gel aut&#243;logo de plaquetas&#34;&#44; &#34;plasma rico en factores de crecimiento&#34; o &#34;concentrado aut&#243;logo de plaquetas&#34;&#46; La tecnolog&#237;a requerida para la aplicaci&#243;n de PRP es sencilla&#44; y la mayor&#237;a de los autores coinciden en que aplicando protocolos bien establecidos y concentraciones m&#237;nimas de c&#233;lulas&#44; los resultados son casi siempre satisfactorios&#46;</p><p class="elsevierStylePara">La reparaci&#243;n tisular tras una lesi&#243;n es un proceso perfectamente controlado y coordinado&#46; Las etapas clave en este proceso incluyen quimiotaxis &#40;estimulaci&#243;n de la migraci&#243;n celular en respuesta a se&#241;ales qu&#237;micas&#41;&#44; proliferaci&#243;n y diferenciaci&#243;n de las c&#233;lulas precursoras espec&#237;ficas del tejido que hay que reparar&#44; formaci&#243;n de la matriz extracelular propia del tejido en reparaci&#243;n y remodelaci&#243;n final&#46; Adem&#225;s&#44; para que el tejido neoformado sea completamente funcionante debe revascularizarse y reinervarse&#46; En cada una de estas etapas o fases participan diferentes tipos de c&#233;lulas como los macr&#243;fagos&#44; las c&#233;lulas endoteliales&#44; las c&#233;lulas precursoras mesenquim&#225;ticas latentes&#44; las c&#233;lulas de los bordes de la herida y&#44; por supuesto&#44; las plaquetas de la sangre&#46; Dirigiendo y orquestando el complej&#237;simo proceso de la reparaci&#243;n&#47;regeneraci&#243;n tisular hay una serie de peque&#241;os polip&#233;ptidos denominados colectivamente <span class="elsevierStyleItalic"> factores de crecimiento&#46;</span> En los &#250;ltimos a&#241;os se han producido notables adelantos en el conocimiento de la funci&#243;n de estas mol&#233;culas en los procedimientos de reparaci&#243;n y regeneraci&#243;n tisulares&#44; pero a&#250;n quedan importantes lagunas&#46; La investigaci&#243;n b&#225;sica realizada en las &#250;ltimas d&#233;cadas ha permitido establecer los patrones temporoespaciales de expresi&#243;n de los factores de crecimiento y sus receptores durante el desarrollo embrionario de los tejidos y&#44; m&#225;s recientemente&#44; en el curso de la curaci&#243;n de algunas lesiones&#46;</p><p class="elsevierStylePara">El fundamento biol&#243;gico de la terapia con PRP es la liberaci&#243;n por parte de las plaquetas de prote&#237;nas biol&#243;gicamente activas&#44; especialmente factores de crecimiento&#44; que son capaces de intervenir en las diferentes etapas de la reparaci&#243;n tisular&#46; Las plaquetas contenidas en el PRP son capaces de liberar&#44; al menos&#44; 7 factores de crecimiento b&#225;sicos&#58; los 3 is&#243;meros del factor de crecimiento derivado de las plaquetas &#40;PDGFaa&#44; PDGFbb&#44; y PDGFab&#41;&#44; 2 miembros de la superfamilia del factor de crecimiento transformante b &#40;TGFb1 y TGFb2&#41;&#44; el factor de crecimiento del endotelio vascular &#40;VEGF&#41; y el factor de crecimiento epid&#233;rmico &#40;EGF&#41;&#46; Tambi&#233;n&#44; pueden liberar factor de crecimiento insulina-<span class="elsevierStyleItalic">like</span> &#40;IGF&#41; o factor de crecimiento de los hepatocitos &#40;HGF&#41;&#46; Adem&#225;s&#44; el PRP contiene prote&#237;nas plasm&#225;ticas como fibrina&#44; fibronectina y vitronectina&#44; 3 prote&#237;nas que act&#250;an como mol&#233;culas de adhesi&#243;n o matrices&#46; Pero &#191;qu&#233; 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dado que en estos procesos intervienen secuencialmente diferentes factores de crecimiento&#44; la mayor&#237;a de los cuales son producidos por las plaquetas&#46; Entonces&#44; &#191;d&#243;nde pueden surgir los problemas&#63; Justamente en la propia naturaleza de los factores de crecimiento y en los receptores que median sus funciones&#46;</p><p class="elsevierStylePara">Durante el desarrollo embrionario en cada tejido y &#243;rgano&#44; grupos restringidos de c&#233;lulas dentro de ellos expresan temporal y transitoriamente receptores espec&#237;ficos para factores de crecimiento determinados&#46; Cuando un tejido alcanza el crecimiento final y sus c&#233;lulas est&#225;n completamente diferenciadas&#44; deja de expresar receptores para los factores de crecimiento espec&#237;ficos&#46; La excepci&#243;n a esta regla se da en c&#233;lulas de reserva que tienen la funci&#243;n de diferenciarse en casos de lesi&#243;n&#58; son las c&#233;lulas troncales&#46; Pero cuando un tejido adulto&#44; es decir&#44; ya diferenciado&#44; padece una lesi&#243;n&#44; re-expresa o regula al alza <span class="elsevierStyleItalic"> &#40;up-regulation&#41;</span> los receptores que ya expres&#243; en la embriog&#233;nesis con el fin de que&#44; en la medida de lo posible&#44; se produzca una regeneraci&#243;n&#47;reparaci&#243;n estructural&#46; Seguramente la acci&#243;n de los factores de crecimiento sobre las c&#233;lulas troncales adopta un proceso que sigue al de la embriog&#233;nesis&#44; pero &#191;qu&#233; sucede con las c&#233;lulas adultas&#63; Hay que tener en cuenta que la reparaci&#243;n&#47;regeneraci&#243;n tiene lugar en un tejido adulto&#44; no embrionario&#44; que experimenta una desdiferenciaci&#243;n para reactivar genes que han permanecido silentes durantes largo tiempo&#46; Y &#191;responden las c&#233;lulas adultas igual que las embrionarias o troncales a los factores de crecimiento&#63; En la embriog&#233;nesis los factores de crecimiento se sintetizan en cantidades cr&#237;ticas y su producci&#243;n est&#225; estrictamente regulada&#46; Con la utilizaci&#243;n de preparados de PRP la concentraci&#243;n local de factores de crecimiento seguramente se incrementa mucho respecto a las condiciones fisiol&#243;gicas&#46; Insistimos&#44; al aplicar localmente una fuente ex&#243;gena de factores de crecimiento se est&#225; aumentando su concentraci&#243;n local&#44; y aunque sin duda ello pueda tener efectos biol&#243;gicos beneficiosos en la reparaci&#243;n&#47;regeneraci&#243;n tisular&#44; se desconoce si puede ejercer otras funciones no justamente beneficiosas&#46;</p><p class="elsevierStylePara">Uno de los interrogantes que a&#250;n no se ha resuelto satisfactoriamente a escala experimental es c&#243;mo se regula la expresi&#243;n de los receptores para los factores de crecimiento en las c&#233;lulas lesionadas durante la regeneraci&#243;n&#47;reparaci&#243;n tisular&#46; Este aspecto es de capital importancia&#44; sobre todo si se tiene en cuenta que en caso de <span class="elsevierStyleItalic">up-regulation</span> podr&#237;a llevar a procesos de proliferaci&#243;n celular no controlada que conduzcan a tumoraciones&#46; Hay que tener en consideraci&#243;n&#44; adem&#225;s&#44; que los receptores para factores de crecimiento est&#225;n codificados por proto-oncogenes que son especialmente sensibles a las variaciones microambientales de mol&#233;culas que puedan activarlos&#47;desactivarlos&#46; Si a ello se a&#241;ade que en la regeneraci&#243;n y&#47;o reparaci&#243;n tisular se produce neo-angiog&#233;nesis&#44; la situaci&#243;n se&#241;ala directamente hacia un proceso oncog&#233;nico nunca deseado&#46;</p><p class="elsevierStylePara">Hay que apuntar&#44; en honor a la verdad&#44; que hasta la fecha no se han publicado resultados claramente negativos en la reparaci&#243;n&#47;regeneraci&#243;n tisular derivados de la utilizaci&#243;n de PRP&#59; por tanto&#44; consideramos que es necesario esperar alg&#250;n tiempo para que los resultados se confirmen&#46;</p><p class="elsevierStylePara">Actualmente se dispone de prometedores resultados en animales de experimentaci&#243;n y de resultados cl&#237;nicos satisfactorios derivados de estudios cl&#237;nicos a peque&#241;a escala&#44; pero los detractores del uso del PRP siguen fundamentando las dudas sobre su eficacia terap&#233;utica en que a&#250;n existen pocos estudios b&#225;sicos y precl&#237;nicos&#46; Nosotros suscribimos s&#243;lo la segunda parte de esta afirmaci&#243;n&#46; Consideramos que deber&#237;a establecerse en un futuro pr&#243;ximo un protocolo aceptado por todos los sanitarios que utilizan PRP con el fin de realizar un estudio cl&#237;nico lo m&#225;s amplio posible&#46; En Espa&#241;a existen grupos de trabajo con ampl&#237;sima experiencia cl&#237;nica y experimental en el campo del PRP que podr&#237;an coordinar dicho estudio&#46;</p><p class="elsevierStylePara">Por otro lado&#44; consideramos de capital importancia aclarar definitivamente algunos puntos b&#225;sicos de la biolog&#237;a del PRP&#44; especialmente el apuntado de posible potencial oncog&#233;nico&#46;</p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleItalic">No se trata de apoyar ni de rechazar el uso de una determinada terapia&#44; sino de incidir en los puntos d&#233;biles que tiene la utilizaci&#243;n de algunos factores de crecimiento&#46;</span></p><hr></hr><p class="elsevierStylePara">Correo electr&#243;nico&#58; <a href="mailto&#58;javega&#64;uniovi&#46;es" class="elsevierStyleCrossRefs"> javega&#64;uniovi&#46;es</a></p>"
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PRP: otro punto de vista
Platelet-rich plasma: another point of view
José A Vegaa, Belén Díaz-Esnalb
a Departamento de Morfología y Biología Celular. Universidad de Oviedo. Asturias. España.
b Instituto Asturiano de Odontología. Oviedo. España.
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desde la perspectiva de la investigaci&#243;n b&#225;sica&#44; tiene la utilizaci&#243;n de algunos factores de crecimiento en la cl&#237;nica humana&#46; Pretendemos poner de relieve aspectos biol&#243;gicos que no est&#225;n definitivamente aclarados y que deber&#237;an resolverse para conocer con exactitud qu&#233; se est&#225; haciendo cuando se usan este tipo de tratamientos y cu&#225;les son los potenciales riesgos de su utilizaci&#243;n&#46; En ning&#250;n caso queremos poner en entredicho los resultados cl&#237;nicos que est&#225;n ofreciendo algunos estudios&#44; especialmente los que se han efectuado con los controles adecuados&#46; A nosotros nos preocupa la escasez de estudios experimentales y la ausencia de protocolos de investigaci&#243;n generalizados&#46; Se tiene la impresi&#243;n de que en este campo se han saltado las etapas precl&#237;nicas que normalmente son preceptivas en otros tratamientos&#46; Y ello&#44; a nuestro parecer&#44; hace que algunos m&#233;dicos pongan en entredicho el potencial terap&#233;utico de estos preparados&#46;</p><p class="elsevierStylePara">La aplicaci&#243;n terap&#233;utica del plasma rico en plaquetas &#40;PRP&#41; es un procedimiento de biotecnolog&#237;a que se viene utilizando desde hace algo m&#225;s de una d&#233;cada con el fin de estimular y&#47;o acelerar la regeneraci&#243;n tisular tanto de los tejidos blandos como del hueso&#46; Al realizar una revisi&#243;n de la bibliograf&#237;a sobre el tema&#44; uno se da cuenta de la confusi&#243;n que existe incluso a la hora de referirse a los preparados con los que trabaja&#46; La denominaci&#243;n m&#225;s adecuada es la de &#34;plasma rico en plaquetas&#34;&#44; entendiendo por tal una concentraci&#243;n aut&#243;loga&#44; no hom&#243;loga&#44; de plaquetas humanas en un peque&#241;o volumen de plasma&#46; Sin duda este t&#233;rmino se adapta mucho m&#225;s a la realidad que los de &#34;gel aut&#243;logo de plaquetas&#34;&#44; &#34;plasma rico en factores de crecimiento&#34; o &#34;concentrado aut&#243;logo de plaquetas&#34;&#46; La tecnolog&#237;a requerida para la aplicaci&#243;n de PRP es sencilla&#44; y la mayor&#237;a de los autores coinciden en que aplicando protocolos bien establecidos y concentraciones m&#237;nimas de c&#233;lulas&#44; los resultados son casi siempre satisfactorios&#46;</p><p class="elsevierStylePara">La reparaci&#243;n tisular tras una lesi&#243;n es un proceso perfectamente controlado y coordinado&#46; Las etapas clave en este proceso incluyen quimiotaxis &#40;estimulaci&#243;n de la migraci&#243;n celular en respuesta a se&#241;ales qu&#237;micas&#41;&#44; proliferaci&#243;n y diferenciaci&#243;n de las c&#233;lulas precursoras espec&#237;ficas del tejido que hay que reparar&#44; formaci&#243;n de la matriz extracelular propia del tejido en reparaci&#243;n y remodelaci&#243;n final&#46; Adem&#225;s&#44; para que el tejido neoformado sea completamente funcionante debe revascularizarse y reinervarse&#46; En cada una de estas etapas o fases participan diferentes tipos de c&#233;lulas como los macr&#243;fagos&#44; las c&#233;lulas endoteliales&#44; las c&#233;lulas precursoras mesenquim&#225;ticas latentes&#44; las c&#233;lulas de los bordes de la herida y&#44; por supuesto&#44; las plaquetas de la sangre&#46; Dirigiendo y orquestando el complej&#237;simo proceso de la reparaci&#243;n&#47;regeneraci&#243;n tisular hay una serie de peque&#241;os polip&#233;ptidos denominados colectivamente <span class="elsevierStyleItalic"> factores de crecimiento&#46;</span> En los &#250;ltimos a&#241;os se han producido notables adelantos en el conocimiento de la funci&#243;n de estas mol&#233;culas en los procedimientos de reparaci&#243;n y regeneraci&#243;n tisulares&#44; pero a&#250;n quedan importantes lagunas&#46; La investigaci&#243;n b&#225;sica realizada en las &#250;ltimas d&#233;cadas ha permitido establecer los patrones temporoespaciales de expresi&#243;n de los factores de crecimiento y sus receptores durante el desarrollo embrionario de los tejidos y&#44; m&#225;s recientemente&#44; en el curso de la curaci&#243;n de algunas lesiones&#46;</p><p class="elsevierStylePara">El fundamento biol&#243;gico de la terapia con PRP es la liberaci&#243;n por parte de las plaquetas de prote&#237;nas biol&#243;gicamente activas&#44; especialmente factores de crecimiento&#44; que son capaces de intervenir en las diferentes etapas de la reparaci&#243;n tisular&#46; Las plaquetas contenidas en el PRP son capaces de liberar&#44; al menos&#44; 7 factores de crecimiento b&#225;sicos&#58; los 3 is&#243;meros del factor de crecimiento derivado de las plaquetas &#40;PDGFaa&#44; PDGFbb&#44; y PDGFab&#41;&#44; 2 miembros de la superfamilia del factor de crecimiento transformante b &#40;TGFb1 y TGFb2&#41;&#44; el factor de crecimiento del endotelio vascular &#40;VEGF&#41; y el factor de crecimiento epid&#233;rmico &#40;EGF&#41;&#46; Tambi&#233;n&#44; pueden liberar factor de crecimiento insulina-<span class="elsevierStyleItalic">like</span> &#40;IGF&#41; o factor de crecimiento de los hepatocitos &#40;HGF&#41;&#46; Adem&#225;s&#44; el PRP contiene prote&#237;nas plasm&#225;ticas como fibrina&#44; fibronectina y vitronectina&#44; 3 prote&#237;nas que act&#250;an como mol&#233;culas de adhesi&#243;n o matrices&#46; Pero &#191;qu&#233; son los factores de crecimiento&#63; Son prote&#237;nas peque&#241;as&#44; de bajo peso molecular&#44; que se producen y act&#250;an en el microambiente de las c&#233;lulas sobre las que ejercen sus funciones&#46; Es decir&#44; son mediadores paracrinos y&#47;o autocrinos&#46; Y &#191;c&#243;mo act&#250;an los factores de crecimiento&#63; La casi totalidad de ellos act&#250;a mediante la uni&#243;n a receptores de transmembrana espec&#237;ficos&#44; los cuales&#44; tras ligar el factor de crecimiento&#44; activan cascadas de se&#241;alizaci&#243;n intracelular complejas que&#44; en &#250;ltima instancia&#44; conducen a la activaci&#243;n&#47;inactivaci&#243;n de genes implicados en la proliferaci&#243;n y&#47;o diferenciaci&#243;n celular&#46;</p><p class="elsevierStylePara">En principio&#44; pues&#44; la utilizaci&#243;n de PRP con el fin de establecer una fuente transitoria y local de factores de crecimiento que acelere la reparaci&#243;n&#47;regeneraci&#243;n de los tejidos parece id&#243;nea desde el punto de vista biol&#243;gico&#44; dado que en estos procesos intervienen secuencialmente diferentes factores de crecimiento&#44; la mayor&#237;a de los cuales son producidos por las plaquetas&#46; Entonces&#44; &#191;d&#243;nde pueden surgir los problemas&#63; Justamente en la propia naturaleza de los factores de crecimiento y en los receptores que median sus funciones&#46;</p><p class="elsevierStylePara">Durante el desarrollo embrionario en cada tejido y &#243;rgano&#44; grupos restringidos de c&#233;lulas dentro de ellos expresan temporal y transitoriamente receptores espec&#237;ficos para factores de crecimiento determinados&#46; Cuando un tejido alcanza el crecimiento final y sus c&#233;lulas est&#225;n completamente diferenciadas&#44; deja de expresar receptores para los factores de crecimiento espec&#237;ficos&#46; La excepci&#243;n a esta regla se da en c&#233;lulas de reserva que tienen la funci&#243;n de diferenciarse en casos de lesi&#243;n&#58; son las c&#233;lulas troncales&#46; Pero cuando un tejido adulto&#44; es decir&#44; ya diferenciado&#44; padece una lesi&#243;n&#44; re-expresa o regula al alza <span class="elsevierStyleItalic"> &#40;up-regulation&#41;</span> los receptores que ya expres&#243; en la embriog&#233;nesis con el fin de que&#44; en la medida de lo posible&#44; se produzca una regeneraci&#243;n&#47;reparaci&#243;n estructural&#46; Seguramente la acci&#243;n de los factores de crecimiento sobre las c&#233;lulas troncales adopta un proceso que sigue al de la embriog&#233;nesis&#44; pero &#191;qu&#233; sucede con las c&#233;lulas adultas&#63; Hay que tener en cuenta que la reparaci&#243;n&#47;regeneraci&#243;n tiene lugar en un tejido adulto&#44; no embrionario&#44; que experimenta una desdiferenciaci&#243;n para reactivar genes que han permanecido silentes durantes largo tiempo&#46; Y &#191;responden las c&#233;lulas adultas igual que las embrionarias o troncales a los factores de crecimiento&#63; En la embriog&#233;nesis los factores de crecimiento se sintetizan en cantidades cr&#237;ticas y su producci&#243;n est&#225; estrictamente regulada&#46; Con la utilizaci&#243;n de preparados de PRP la concentraci&#243;n local de factores de crecimiento seguramente se incrementa mucho respecto a las condiciones fisiol&#243;gicas&#46; Insistimos&#44; al aplicar localmente una fuente ex&#243;gena de factores de crecimiento se est&#225; aumentando su concentraci&#243;n local&#44; y aunque sin duda ello pueda tener efectos biol&#243;gicos beneficiosos en la reparaci&#243;n&#47;regeneraci&#243;n tisular&#44; se desconoce si puede ejercer otras funciones no justamente beneficiosas&#46;</p><p class="elsevierStylePara">Uno de los interrogantes que a&#250;n no se ha resuelto satisfactoriamente a escala experimental es c&#243;mo se regula la expresi&#243;n de los receptores para los factores de crecimiento en las c&#233;lulas lesionadas durante la regeneraci&#243;n&#47;reparaci&#243;n tisular&#46; Este aspecto es de capital importancia&#44; sobre todo si se tiene en cuenta que en caso de <span class="elsevierStyleItalic">up-regulation</span> podr&#237;a llevar a procesos de proliferaci&#243;n celular no controlada que conduzcan a tumoraciones&#46; Hay que tener en consideraci&#243;n&#44; adem&#225;s&#44; que los receptores para factores de crecimiento est&#225;n codificados por proto-oncogenes que son especialmente sensibles a las variaciones microambientales de mol&#233;culas que puedan activarlos&#47;desactivarlos&#46; Si a ello se a&#241;ade que en la regeneraci&#243;n y&#47;o reparaci&#243;n tisular se produce neo-angiog&#233;nesis&#44; la situaci&#243;n se&#241;ala directamente hacia un proceso oncog&#233;nico nunca deseado&#46;</p><p class="elsevierStylePara">Hay que apuntar&#44; en honor a la verdad&#44; que hasta la fecha no se han publicado resultados claramente negativos en la reparaci&#243;n&#47;regeneraci&#243;n tisular derivados de la utilizaci&#243;n de PRP&#59; por tanto&#44; consideramos que es necesario esperar alg&#250;n tiempo para que los resultados se confirmen&#46;</p><p class="elsevierStylePara">Actualmente se dispone de prometedores resultados en animales de experimentaci&#243;n y de resultados cl&#237;nicos satisfactorios derivados de estudios cl&#237;nicos a peque&#241;a escala&#44; pero los detractores del uso del PRP siguen fundamentando las dudas sobre su eficacia terap&#233;utica en que a&#250;n existen pocos estudios b&#225;sicos y precl&#237;nicos&#46; Nosotros suscribimos s&#243;lo la segunda parte de esta afirmaci&#243;n&#46; Consideramos que deber&#237;a establecerse en un futuro pr&#243;ximo un protocolo aceptado por todos los sanitarios que utilizan PRP con el fin de realizar un estudio cl&#237;nico lo m&#225;s amplio posible&#46; En Espa&#241;a existen grupos de trabajo con ampl&#237;sima experiencia cl&#237;nica y experimental en el campo del PRP que podr&#237;an coordinar dicho estudio&#46;</p><p class="elsevierStylePara">Por otro lado&#44; consideramos de capital importancia aclarar definitivamente algunos puntos b&#225;sicos de la biolog&#237;a del PRP&#44; especialmente el apuntado de posible potencial oncog&#233;nico&#46;</p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleItalic">No se trata de apoyar ni de rechazar el uso de una determinada terapia&#44; sino de incidir en los puntos d&#233;biles que tiene la utilizaci&#243;n de algunos factores de crecimiento&#46;</span></p><hr></hr><p class="elsevierStylePara">Correo electr&#243;nico&#58; <a href="mailto&#58;javega&#64;uniovi&#46;es" class="elsevierStyleCrossRefs"> javega&#64;uniovi&#46;es</a></p>"
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ISSN: 02133717
Original language: Spanish
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2024 October 31 30 61
2024 September 30 24 54
2024 August 35 40 75
2024 July 32 27 59
2024 June 25 18 43
2024 May 30 27 57
2024 April 19 24 43
2024 March 24 28 52
2024 February 20 16 36
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2023 September 22 37 59
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2023 April 14 16 30
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