La arteriosclerosis es el proceso que explica la etiopatogenia de diversas patologías cardiovasculares crónicas que son responsables de una gran morbi-mortalidad en la mayor parte del mundo. Entre este grupo de enfermedades la enfermedad coronaria constituye la primera causa individual de mortalidad en el mundo occidental1,2. En España, la enfermedad coronaria fue responsable del 10,2% del total de muertes, y del 3% de la morbilidad hospitalaria en 20073,4. Las perspectivas para el futuro muestran, según diferentes autores, un incremento que alcanza también a los países en vías de desarrollo5.

La práctica regular de actividad física (AF) reduce el riesgo de presentar una muerte prematura por cualquier causa en personas jóvenes y de mediana edad6 y también se asocia con una mayor supervivencia en personas de edad avanzada7. La práctica regular de AF disminuye el riesgo de presentar un accidente cerebrovascular8 y reduce a la mitad el riesgo de presentar un acontecimiento coronario agudo9,10,11,12. El sedentarismo es en consecuencia un factor de riesgo independiente de enfermedad coronaria13,14, y la promoción de la práctica de AF es uno de los elementos más importantes de las campañas de prevención cardiovascular15,16.

La práctica regular de AF produce efectos favorables sobre los factores de riesgo clásicos de las enfermedades cardiovasculares: mejora el perfil lipídico17, disminuye la tensión arterial18 y previene la aparición de diabetes no insulino dependiente19. Sin embargo estos efectos explican sólo una parte de la protección de la AF sobre este tipo de enfermedades20.

La AF produce efectos beneficiosos sobre la oxidación lipídica, la hemostasia y la función endotelial, factores también directamente involucrados en el desarrollo y progresión de la arteriosclerosis. El objetivo de este artículo es realizar una revisión narrativa sobre la relación entre la AF y la oxidación lipídica.

El estrés oxidativo se ha asociado al desarrollo de diversas enfermedades y procesos crónicos, incluyendo la arteriosclerosis. El estado oxidativo está controlado por el equilibrio entre la formación de radicales libres, que son pro-oxidantes, y la acción de los sistemas antioxidantes. Los radicales libres son substancias de vida muy corta que inducen la oxidación de diferentes estructuras. Los radicales libres se producen en los procesos en los que interviene el oxígeno y los humanos los producimos al utilizar el oxígeno en la cadena respiratoria para obtener energía. La oxidación de los componentes de las lipoproteínas de baja densidad (LDL) es una de las piedras angulares de la arteriosclerosis1,21,22. Las LDL oxidadas (LDLox) participan en varios procesos que favorecen la aparición y progresión de la placa ateromatosa: a) lesionan directamente las células endoteliales alterando el tono vascular y la permeabilidad del endotelio1,22; b) inducen la expresión de moléculas de adhesión para monocitos en la superficie de la luz endotelial23,24; c) actúan como factores quimiotácticos que atraen a los monocitos del torrente sanguíneo al espacio subendotelial25; d) las partículas de LDLox entran a través del receptor scavenger en los macrófagos, y éstos se convierten en células espumosas, formándose así la estría grasa, la primera lesión arteriosclerosa22; y, f) inducen la proliferación y migración de las células musculares lisas de la capa media de la pared arterial al espacio subendotelial26.

La oxidación de las LDL es un proceso complejo que depende básicamente de tres factores:

• a) La formación de radicales libres (RL): los RL son moléculas inestables y muy reactivas que se producen en las reacciones en las que interviene el oxígeno27. Pueden reaccionar con todas las moléculas del organismo (proteínas, lípidos, DNA) alterando su estructura y su función28. La reacción de los RL con los ácidos grasos es la responsable de la oxidación de las LDL, en la que se denomina la reacción de peroxidación lipídica29,30.

• b) Las sustancias antioxidantes: para protegerse de la acción de los RL, el organismo dispone de un sistema de defensa antioxidante (31). Este sistema está formado por sustancias de origen endógeno, sintetizadas por el propio organismo, como la superóxido dismutasa (SOD), la glutatión reductasa (GPX) o la paraoxonasa (POX); y de origen exógeno, ingeridas con los alimentos, como las vitaminas E y C, los β-carotenos y los polifenoles31,32,33. Además, los antioxidantes son un grupo heterogéneo de sustancias que actúan de forma sinérgica, unos en el medio acuoso (GPX, SOD, Vit. C, polifenoles) y otros en el lipídico (POX, Vit E, β-carotenos) (figura 1).

  

  Figura 1. Esquema simplificado de la relación entre la práctica de actividad física aguda, la práctica de actividad física regular y la producción de radicales libres, la oxidación lipídica y los sistemas antioxidantes [Adaptado de Codina et al. Med Clín (Barc) 1999;112:508-15].

• c) Las propiedades intrínsecas de las LDL: a mayor tamaño y menor densidad de la partícula menor la susceptibilidad de la partícula de LDL a la oxidación34; el mayor contenido de ácidos grasos poliinsaturados35 así como la glicosilación de la partícula determinan una mayor susceptibilidad a la oxidación36; por otra parte, la mayor presencia de sustancias antioxidantes principalmente la vitamina E y en menor medida, los β-carotenos en la propia partícula de LDL protegen de la acción de los radicales libres37.

Tanto la práctica de AF aguda como la práctica regular influyen sobre la producción de RL, la actividad de los sistemas antioxidantes y modifican la susceptibilidad de las LDL a la oxidación.

La vida media de los RL es muy corta, y por lo tanto su cuantificación directa no es posible, por este motivo se utilizan marcadores indirectos de sus efectos. Para el estudio de la oxidación lipídica los marcadores más utilizados son el malondialdehído (MDA) y las sustancias reactivas del ácido tiobarbitúrico (TBARS)38,39.

Durante la práctica de una AF se produce un aumento del consumo de oxígeno que se traduce en una mayor formación de RL. Este aumento puede ser tan importante que sobrepase la acción de los sistemas antioxidantes, produciéndose un aumento de los procesos de oxidación, entre ellos de la oxidación lipídica40.

En varios estudios se ha observado que tras realizar una AF se produce un aumento de los niveles plasmáticos de productos derivados de la oxidación lipídica41,42,43,44,45,46,47,48 (tabla 1, tabla 2). En alguno, se ha observado que este aumento se relaciona directamente con la intensidad de la AF realizada43. De todos modos, este aumento del estrés oxidativo no es persistente y al menos en personas entrenadas se normaliza en pocas horas44,48. Otro dato que se desprende de estos estudios es que en animales o personas entrenadas el aumento observado es menor que en las sedentarias45,46 sugiriendo la existencia de un efecto protector de la práctica regular de AF.

Tabla 1. Descripción básica de los estudios que han valorado la relación entre la práctica de actividad física y la producción de radicales libres y productos de la oxidación en modelos animales

MDA: Malondialdehido; TBARS: sustancias reactivas del ácido tiobarbitúrico; h: horas; min: minutos; FCMT.:frecuencia cardíaca máxima teórica; Vo2máx: consumo máximo de oxígeno.

Tabla 2. Descripción básica de los estudios que han valorado la relación entre la práctica de actividad física y la producción de radicales libres y productos de la oxidación en humanos

Otro de los mecanismos que explica la menor producción de radicales libres en personas entrenadas está relacionado con el substrato metabólico utilizado para obtener energía. Una persona con un peso de 70 kilogramos tiene aproximadamente unos 15 kilogramos de grasa en forma de triglicéridos en el tejido adiposo, lo que representa unas 140.000Kcal. Ante la disponibilidad de esta gran cantidad de energía, la pregunta es por qué los triglicéridos no son la única fuente de energía del organismo, ya que la obtención de energía durante la práctica de un esfuerzo físico de máxima intensidad depende de la utilización de hidratos de carbono. La razón que explica la limitación para utilizar el tejido adiposo como substrato metabólico para la obtención de energía durante la práctica de ejercicio de máxima intensidad no está del todo aclarada, aunque puede estar relacionada con diferentes motivos: 1) la velocidad a la que se libera la grasa del tejido adiposo periférico. La lipólisis en el tejido adiposo está regulada por el sistema nervioso y hormonal. Recientemente se ha demostrado que el 70% de los ácidos grasos liberados del tejido adiposo se reesterifican, este valor disminuye al 25% al iniciar un ejercicio submáximo al 40% del consumo máximo de oxígeno. Por lo tanto, un mecanismo para aumentar la utilización de grasa puede estar relacionado con una reducción de la reesterificación. 2) La capacidad de transporte de ácidos grasos del tejido graso periférico a los músculos y la capacidad de captación muscular. Se ha demostrado que existe una correlación entre el aumento de la concentración plasmática de ácidos grasos libres (AGL) y la captación de estos AGL por el músculo durante la práctica de ejercicio. Este aumento en la capacidad de captación muscular de AGL está directamente relacionado con un aumento en la actividad de la lipoproteín lipasa (LPL) muscular49. La captación muscular de AGL aumenta de forma linear con la disponibilidad de AGL circulantes en el músculo entrenado, mientras que en el músculo no entrenado la captación de AGL alcanza un nivel máximo con el tiempo. Este diferente comportamiento entre el músculo entrenado y no entrenado explica parcialmente la mayor utilización de grasas en el músculo entrenado durante la práctica de ejercicio y sugiere que las adaptaciones locales secundarias al entrenamiento, como por ejemplo el aumento de la actividad de la LPL, son importantes50. Por otra parte, la captación muscular de glucosa aumenta durante la práctica prolongada de ejercicio tanto en personas entrenadas como en no entrenadas, aunque esta captación es mucho mayor en personas no entrenadas. 3) Los depósitos de grasas musculares. El entrenamiento aumenta los depósitos intramiocelulares de grasa en paralelo con la capacidad de oxidación de grasas en el músculo51. Los AGL circulantes y provenientes del tejido adiposo periférico y los depósitos intramusculares son las fuentes principales de grasas. Las catecolaminas son el principal estimulante de la lipólisis en el tejido adiposo, aunque la concentración baja de insulina plasmática también tiene un papel relevante. Por el contrario, la lipólisis de los depósitos intramusculares de grasa está mediada únicamente por la estimulación beta adrenérgica. El entrenamiento induce un aumento progresivo de la utilización de grasa de los depósitos intramusculares y una reducción de la utilización de hidratos de carbono52. Estos cambios ya se observan a los 5 días de iniciar el entrenamiento y se observan antes de que se produzca un aumento en la actividad enzimática mitocondrial muscular53.

La capacidad lipolítica en respuesta al ejercicio disminuye al aumentar la adiposidad. El menor aumento de la capacidad de lipólisis en personas con sobrepeso u obesidad comparado con personas con normo peso limita la disponibilidad de AGL como substrato metabólico para la obtención de energía54. Esto es importante en el tratamiento de la obesidad ya que se ha demostrado que el entrenamiento mejora el catabolismo graso en personas previamente sedentarias y obesas, mientras que la dieta sola no lo consigue55. Algunos autores han sugerido que la disminución de masa grasa y no la edad ni el consumo máximo de oxígeno es el mejor predictor individual del descenso en la capacidad de oxidación de grasas en reposo. Estos resultados apoyan la teoría de que la disminución de la capacidad de oxidación de grasas que se produce con la edad está asociada con una mayor adiposidad y una disminución de la cantidad de AGL. Intervenciones que aumenten la cantidad de AGL, como el entrenamiento físico, pueden aumentar la capacidad de oxidación utilizando grasas como substrato metabólico y disminuir así el aumento de la adiposidad periférica que se produce con el envejecimiento56. Por último, los niños están mejor adaptados al metabolismo aeróbico ya que su gasto energético es dependiente fundamentalmente del metabolismo oxidativo que utiliza grasa como substrato metabólico57.

Con los datos disponibles en la actualidad se puede sostener la hipótesis que tras una AF uno de los efectos protectores del entrenamiento podría basarse en que se produjeran menos RL por una mayor eficiencia metabólica ya que se consume menos cantidad de oxígeno para obtener la misma cantidad de energía.

Ante la mayor producción de RL secundaria a la práctica de AF, el organismo puede adaptarse aumentando la capacidad antioxidante endógena. En estudios experimentales en animales (tabla 3) se ha demostrado que la práctica regular de AF produce un aumento de la actividad de las enzimas antioxidantes endógenas58,59,60,61,62. En muchos de estos estudios se ha observado que existe una relación directa entre la intensidad de la AF realizada la duración del programa de entrenamiento63,64,65,66 y el aumento de los sistemas antioxidantes.

Tabla 3. Descripción básica de los estudios que han valorado la relación entre la práctica regular de actividad física y la actividad de los sistemas antioxidantes en modelos animales

GPX: Glutatión reductasa; SOD:Superóxido dismutasa;CS: Citrato sintetasa; CAT: Catalasa; XO: Xantín oxidasa min/d: minutos/día, d/s: días/semana;s: semanas: VO2 máx: consumo máximo de oxígeno.

En estudios transversales (tabla 4) se ha observado, una mayor actividad de las enzimas antioxidantes en humanos entrenados65,66. Los escasos estudios experimentales presentan resultados discordantes: en algunos no se observan cambios en la actividad de las enzimas antioxidantes tras un período de entrenamiento67, mientras que en otros se observa un aumento de la actividad68,69. Estas diferencias se pueden explicar por diferencias en la duración y en la intensidad del programa de entrenamiento.

Tabla 4. Descripción básica de los estudios que han valorado la relación entre la práctica regular de actividad física y la actividad de los sistemas antioxidantes en humanos

GPX: Glutatión reductasa; SOD:Superóxido dismutasa; CAT:Catalasa; GR:Glutation reductasa; d: días; s:semanas; min: minutos.

Los radicales libres pueden influir directamente sobre la expresión del DNA produciendo una mayor expresión de los genes que codifican estas enzimas70,71,72.

Otro de los mecanismos por el cual la AF podría proteger a las LDL de la oxidación, sería disminuyendo su susceptibilidad a la misma.

Los estudios experimentales que han analizado el efecto de la AF aguda sobre la susceptibilidad de las LDL obtienen resultados discrepantes. Sánchez-Quesada et al73 observaron que, en individuos entrenados inmediatamente después de finalizar una carrera de 4h de duración, se producía un aumento de la susceptibilidad a la oxidación de las LDL. Otros estudios que han analizado los cambios más allá de las 8h de la AF no han observado este aumento74,75. De estos estudios se podría hipotetizar que en personas entrenadas la práctica de una AF intensa, prolongada y aguda aumenta la susceptibilidad de las LDL a la oxidación durante un período corto de tiempo.

No hay trabajos que valoren el efecto de la AF aguda sobre la susceptibilidad a la oxidación en personas sedentarias, aunque sería razonable esperar que el aumento observado en sedentarios fuera de mayor magnitud y de mayor duración que en los deportistas.

Otro punto clave es el efecto de un período de entrenamiento sobre la susceptibilidad de las LDL. Los estudios transversales que han comparado deportistas con sedentarios han comprobado que los deportistas presentan una menor susceptibilidad de las LDL a la oxidación76,77. Hay estudios en los que se ha observado que tras un periodo de entrenamiento disminuye la susceptibilidad de las LDL a la oxidación, reduciéndose así los niveles de LDL oxidada circulante68. La causa de esta mayor resistencia a la oxidación no está del todo aclarada, aunque algunas evidencias sugieren que está relacionada con una reducción de las fracciones densas y un aumento del diámetro de las partículas de LDL78,79,80.

El efecto global de todos estos mecanismos adaptativos al entrenamiento es una reducción de los niveles de oxidación lipídica en personas entrenadas sanas68,81 o con cardiopatía isquémica previa82.

Una de las consecuencias más importantes de esta disminución de la oxidación lipídica es la reducción simultánea de los marcadores sistémicos de inflamación. En varios estudios transversales se ha descrito la asociación inversa entre la práctica regular de actividad física y diversos marcadores de inflamación, especialmente la proteína C reactiva de alta sensibilidad (CRPhs)83,84,85,86,87,88,89,90,91. Aunque un meta-análisis reciente de estudios experimentales analizando esta asociación concluyó que el ejercicio aeróbico no reduce los niveles de CRPhs en adultos92, en este meta-análisis sólo se incluyeron 5 estudios con un total de 323 participantes por lo que los resultados deben de interpretarse con precaución.

Hay también estudios en los que se observa una disminución de los niveles de interleucina 6 (IL-6)91,93 pero no en otros94. En este contexto hay que tener en cuenta que el músculo durante la actividad contráctil produce una serie de substancias entre las que se encuentra la IL-6, y que se denominan miocinas, que pueden ejercer una serie de efectos beneficiosos a nivel sistémico. En algunos estudios se ha observado que la IL-6 muscular induce la expresión de moléculas anti-inflamatorias a nivel sistémico, como la IL-10 y el antagonista del receptor de la IL-1, y reduce los niveles de moléculas pro-inflamatorias como el factor de necrosis tumoral alfa. Además, la IL-6 muscular induce la lipólisis y por lo tanto la utilización de ácidos grasos como substrato metabólico para la obtención de energía.

La práctica regular de actividad física produce una serie de efectos beneficiosos sobre el metabolismo oxidativo que se traducen en un menor estrés oxidativo, probablemente al aumentar la eficiencia energética y la utilización de ácidos grasos como substrato metabólico para la obtención de energía, y una mayor capacidad de defensa ante los estímulos oxidativos al aumentar la actividad de los sistemas antioxidantes endógenos y aumentar la resistencia de las partículas de LDL a la oxidación. Todo ello se traduce en una reducción de los niveles de LDL oxidada y de los marcadores sistémicos de inflamación.

Los autores declaran no tener ningún conflicto de intereses.

Este trabajo ha sido posible gracias a las ayudas del Ministerio de Ciencia e Innovación, Instituto Carlos III/FEDER (Red HERACLES RD06/0009), y la Agencia de Gestión de Ayudas Universitarias y de Investigación de la Generalitat de Catalunya (2009 SGR 1195).

Recibido 4 Diciembre 2009

Aceptado 9 Diciembre 2009

Autor para correspondencia. jmarrugat@imim.es