El mundo del deporte y de la alta competición comporta un considerable riesgo de sufrir lesiones por su nivel de exigencia. Los programas de prevención son el principal objetivo a desarrollar y profundizar para minimizar el efecto de los factores de riesgo y evitar una elevada incidencia de lesiones y/o intentar disminuir la severidad de las mismas.
El origen multifactorial de las lesiones complica la identificación de factores de riesgo, y es la suma de dichos factores y su interacción la que predispone al deportista a sufrir lesiones y a que se produzcan de una manera determinada. En los últimos años ha empezado a aflorar la importancia del componente genético de cada individuo como posible causa de predisposición lesional.
En este trabajo se hace una revisión de los estudios genéticos realizados hasta la actualidad en relación a las lesiones del tejido conectivo y se proponen líneas futuras de investigación que permitirían desarrollar programas de entrenamiento más personalizados y especificar terapias preventivas a fin de reducir el riesgo lesional.
The prevention, diagnosis and treatment of injuries are key factors in the daily practice of sports medicine, due to their great importance in high-level sports. The main aim of prevention programs is to minimize the effect of risk factors, avoid a high incidence of injury and to decrease injury severity.
The multifactorial origin of injuries complicates the identification of risk factors (extrinsic and intrinsic), and taken together, these factors and their interaction predisposes the athlete to injuries. In recent years, the importance of the genetic component of each individual has begun to emerge as a possible cause of susceptibility to injury.
In this article, a review is presented on genetic studies related to connective tissue repair or regeneration and to pave the way to future Sports Medicine research. This information could be very useful in order to individualize injury prevention strategies and to optimize the therapeutic and rehabilitation process after injuries.
El mundo del deporte y de la alta competición comporta un considerable riesgo de sufrir lesiones por su nivel de exigencia física y psíquica. Cuando los niveles de estrés que supone vivir entre la élite exceden la capacidad de asimilación individual, el riesgo de lesión aumenta1. El proceso lesional no solo repercute en el deportista sino que afecta a entrenadores, patrocinadores, equipo y clubes, suponiendo además un gasto sanitario por considerar2. Las lesiones se han convertido en el mayor enemigo del deportista; sin salud no se puede entrenar, y sin entrenar no aumenta el rendimiento para poder competir con éxito.
Actualmente el método más fiable para poder clasificar y describir el índice de lesionabilidad de una población de deportistas de élite son los estudios epidemiológicos3, pero no disponemos de estudios que puedan explicar de manera objetiva el origen y causa en el grado de severidad de las lesiones y las diferencias en el tiempo de recuperación de las mismas.
Etiquetar científicamente factores de riesgo reales y plasmar un protocolo con índices de fatigabilidad es el objetivo actual de la medicina deportiva. Actualmente, y complementando los datos de las analíticas sanguíneas, se utiliza también como método de diagnóstico de fragilidad y fatiga del deportista el sistema de posicionamiento global (GPS)4.
Los programas de prevención son el principal objetivo a desarrollar y profundizar para minimizar el efecto de los factores de riesgo y evitar una elevada incidencia de lesiones y/o intentar disminuir la severidad de las mismas. Sin embargo, los estudios epidemiológicos realizados por la UEFA durante los últimos 12 años demuestran que a pesar de incidir altamente en programas de prevención, el número de lesiones sufridas se mantiene o incluso ha aumentado, sobre todo en el caso de las lesiones musculares severas5.
Factores de riesgo lesionalEl origen multifactorial de las lesiones complica la identificación de factores de riesgo y la búsqueda de estrategias para su prevención6. Se han descrito diversos factores de riesgo como causantes en la producción de lesiones, y la suma de dichos factores y su interacción es la que predispone al deportista a sufrir lesiones y a que se produzcan de una manera determinada (Figura 1)7.
Figura 1. Diagrama de flujo de los factores que intervienen en el proceso lesional (adaptada de Meeuwisse 7 ).
Dentro de los factores extrínsecos, los más importantes serían la temperatura, la altitud, las características del balón y del terreno de juego8, el equipamiento deportivo, así como también la realización de protocolos de prevención inadecuados9, 10, bajos niveles de fuerza muscular11 y ejercicios de calentamiento deficitarios y entrenamientos mal planificados12. La posición del jugador dentro del terreno de juego13 también es un factor importante que predispone a la lesión, así como también un calendario de competición muy intenso, ya que se produce un empeoramiento de la condición física debido a un aumento de la fatiga14.
Como factores intrínsecos destacamos la edad15, el sexo, la composición corporal y, sobre todo, la existencia de una lesión previa8, considerado de manera unánime el factor intrínseco más potente en la producción de recidivas lesionales.
En los últimos años ha empezado a aflorar la importancia, como factor intrínseco, del componente genético de cada individuo, en especial la presencia de polimorfismos genéticos (SNP, del inglés single nucleotide polymorphisms), como posible causa de predisposición lesional. Los SNP son alteraciones de una sola base en la secuencia de ADN que se encuentran presentes en la población con una frecuencia de un 1%. Un SNP puede influir o no en el fenotipo de los individuos dando lugar a un marcador de utilidad clínica.
Tejido conectivoLa mayoría de las lesiones relacionadas con la participación en actividades físicas y deportivas ocurren en tejidos blandos. Este tipo de lesiones afectan tanto a músculos como también a tendones y ligamentos, y más del 90% de ellas se producen por el mecanismo de no contacto.
Uno de los avances más importantes en el estudio de este tipo de lesión es el hecho de considerarlas lesiones del tejido conectivo16. Tendones y ligamentos son claramente estructuras de tejido conectivo, mientras que en el músculo esquelético el colágeno es la proteína estructural mayoritaria en la matriz extracelular, constituyendo el soporte estructural donde se sujetan entre sí los miocitos y las bandas musculares. Hoy en día sabemos que existen diferencias interindividuales e incluso intraindividuales en la estructura y función del tejido conectivo17.
Estudios recientes en el campo de la biología molecular muestran que genes implicados en la reparación del tejido conectivo pueden presentar variaciones polimórficas o SNP que podrían explicar los diferentes comportamientos observados en los deportistas frente a una mima lesión18, 19.
Genética y patologías del tejido conectivo. Estudios previosLesiones muscularesLas lesiones musculares representan más del 40% de lesiones que se producen en el fútbol, afectando mayoritariamente a los isquiotibiales, con un time loss (días de baja deportiva) muy elevado y una alta frecuencia de recidivas20.
Diversos factores se han asociado con la variabilidad del daño muscular, como pueden ser el sexo, la edad, la hidratación y la masa corporal, así como también el componente genético21, 22. Recientemente se han descrito SNP asociados a la variabilidad del daño muscular causado por estrés, que incluyen genes de la cadena ligera de las miosinas (MYLK), α-actina3 (ACTN3) y el factor de crecimiento insulínico (IGF-2)21, 23.
SNP en el gen de la IGF-2 (rs3213220 y rs680) se asocian a un aumento de la pérdida de fuerza, dolor y aumento de la actividad de la CK después de la realización de ejercicio excéntrico24. Otros estudios indican que genes relacionados con la estructura muscular (ACTN3) o que contribuyen al crecimiento (IGF-2), a la inflamación (IL-6, TNFα) y a la producción de fuerza (MYLK) pueden presentar SNP que afectan a los niveles de CK y aumentar la respuesta al daño muscular producido por el ejercicio excéntrico.
Hubal et al.25 encontraron que variaciones polimórficas en CCL2 o en su receptor (CCR2) se asociaban a marcadores de daño muscular tales como niveles de mioglobina o creatina cinasa. CCL2 es una pequeña quemocina que juega un papel muy importante en los procesos de inflamación e inmunorregulación. Esta respuesta inflamatoria mediada por CCL2/CCR2 es esencial para reparar lesiones agudas del músculo esquelético26.
Uno de los SNP más estudiados se encuentra en el gen de la ACTN3. Las α-actinas tienen una función predominantemente estructural, donde interactúan con otras moléculas de señalización activando la expresión de genes específicos para las fibras musculares27, pero también presentan un papel importante en el metabolismo muscular28. La variación ACTN3 rs1815739 (R577X), que codifica un codón stop de manera prematura, crea una proteína no funcional que afecta a la función musculoesquelética29. Este déficit de la proteína causa disminución de fuerza y reducción de la masa muscular30.
Lesiones ligamentosas y tendinosasTendones y ligamentos son estructuras colágenas y con una composición similar aunque con pequeñas variaciones. La reparación de estas estructuras ocurre en 3 fases diferenciadas: fase inflamatoria, fase proliferativa y fase de remodelación31.
La lesión ligamentosa en el fútbol suele afectar a las lesiones de tobillo (72%) y rodilla (28%), siendo las más frecuentes la lesión del ligamento colateral externo y la del colateral medial, respectivamente32.
La lesión tendinosa es una patología muy común durante la práctica deportiva y representa entre un 30-50% de todas las lesiones33, siendo la degeneración del tendón rotuliano la patología más frecuente en el fútbol (56,6%).
Se ha sugerido que los factores genéticos pueden actuar como factores intrínsecos en dislocaciones de hombro34 y lesiones del ligamento cruzado anterior (LCA)35, 36.
Está ampliamente estudiado el componente genético como causante de tendinopatías, especialmente las asociadas al tendón de Aquiles37, sobre todo por parte de los SNP presentes en COL5A1 (rs12722) y tenascina (TNC) en poblaciones físicamente activas38, 39.
El COL5A1 es un componente minoritario de la composición de tendones y ligamentos, aunque también forma parte de la matriz extracelular del músculo esquelético31. Para modular la fibrilogénesis es necesaria la interacción entre las moléculas de COL1A1 y COL5A1. Estudios en tendinopatías indican que son necesarias las 2 copias del alelo C en COL5A1 (CC) para que este proceso se produzca de manera correcta, y este genotipo se correlaciona con pacientes asintomáticos40.
Otros estudios muestran que alteraciones polimórficas en el gen que codifica para COL5A1 se asocian a una reducción de la expresión del colágeno tipo 5 y a una alteración en la estructura colágena del tendón41. De igual modo, este SNP se encuentra asociado a la presencia de roturas bilaterales del tendón del cuádriceps42.
En relación con las lesiones ligamentosas, se ha descrito que el haplotipo G-T presente en el colágeno tipo i (COL1A1: –1997G/T y +1245G/T) se encuentra asociado a una disminución del riesgo de sufrir lesiones en el LCA43. Otro estudio realizado con población sudafricana35 muestra que el genotipo TT COL1A1 (rs1800012) se encuentra asociado a menor presencia de roturas del LCA. En este mismo sentido, SNP en el COL5A1 se relacionan con un incremento del riesgo de roturas del LCA en mujeres atletas, donde el genotipo CC disminuiría el riesgo de sufrir este tipo de lesión36.
Genética y lesionabilidadEn base a estos estudios previos, la mayoría de los cuales se han realizado en población no deportista, nuestro grupo de investigación trató de establecer la relación entre SNP presentes en genes relacionados con reparación y regeneración del tejido conectivo y la gravedad de las lesiones, así como también la posible relación con los tiempos de recuperación.
Un primer trabajo44 se realizó con ADN obtenido de una población de 73 jugadores de fútbol profesionales. Los datos de las lesiones producidas por el mecanismo de no contacto, tanto musculares como tendinosas y ligamentosas, fueron recogidos durante 3 temporadas consecutivas siguiendo los protocolos establecidos por la UEFA45. Los factores extrínsecos de dicha población fueron controlados al máximo y centramos nuestro estudio en la influencia de los factores genéticos. Se analizaron un conjunto de genes relacionados con la reparación y regeneración del tejido conectivo (Tabla 1).
Tabla 1. SNP estudiados y función asociada
Gen | Función | SNP |
ELN | Reparación tisular | 6124052T>C |
TTN | Ensamblaje muscular | 89464A>G |
SOX15 | Regeneración muscular | 392C>T |
IGF2 | Daño muscular | 13790C>G |
CCL2 | Respuesta al daño muscular | G7319001G>C |
TNC | Tendinopatías | 46973317T>A |
COL1A1 | Roturas ligamentosas | 6252G>T |
COL5A1 | Tendinopatías/roturas ligamentosas | 643223C>T |
Se observó una relación entre los polimorfismos estudiados en los genes de IGF-2 (rs3213221) y CCL2 (rs2857656) con la gravedad de la lesión muscular. Los jugadores/futbolistas con genotipo GC para el gen de IGF-2 presentaban protección frente a sufrir lesiones musculares severas (p = 0,034). De igual forma, los jugadores/futbolistas con genotipo CC/GC para el gen CCL2 presentaban menor cantidad de lesiones severas que los jugadores/futbolistas con genotipo GG (p = 0,026). IGF-2 tiene un papel importante en el crecimiento de los tejidos de partes blandas y participa en la activación de las células satélite aumentando su expresión como respuesta a los procesos de degeneración y regeneración posteriores a la lesión15, 46, 47. Por su parte, CCL2 es una pequeña citoquina producida tanto por macrófagos como por células satélite que participa en los procesos de adaptación y reparación muscular18. Hubal et al.18 ya describieron que variaciones polimórficas en este gen se relacionaban con marcadores de lesión muscular tales como los niveles de creatina cinasa y mioglobinas, dolor y alteración de la función muscular. Además, se encontró una relación estadísticamente significativa entre el polimorfismo estudiado en la ELN (rs2289360) y la severidad (p = 0,009) y el tiempo de recuperación (p = 0,043) de las lesiones ligamentosas. En este caso los jugadores con genotipo AA presentan mayor predisposición a sufrir lesiones severas y tardan mucho más tiempo a recuperarse de las mismas que los jugadores con genotipos AG/GG. Bajo circunstancias de lesión, reparación y regeneración se pierde la función contráctil y se produce una diferenciación celular hacia el fenotipo inmaduro de la elastina capaz de proliferar y depositarse en la matriz extracelular. La ausencia de elastina o una proteína mal constituida distorsionaría la presentación y la estabilidad de otros componentes de la matriz extracelular. Para evitar esta situación es necesaria la expresión del genotipo salvaje, que en nuestro caso implicaría lesiones de menor severidad, ya que las interacciones que realiza la ELN son muy importantes para la elastogénesis y la función de las fibras elásticas in vivo48.
En un segundo trabajo se estudió si el patrón lesional podía verse afectado por la presencia de SNP (Tabla 1) según la raza49. Se recogieron las lesiones sufridas por 73 jugadores de fútbol profesional de diferentes razas (caucásicos, africanos sub-saharianos e hispánicos) durante 3 temporadas consecutivas. Se observó que la frecuencia de aparición de SNP variaba en las 3 poblaciones estudiadas. Existen estudios que inciden en el hecho de que la frecuencia de aparición de determinados SNP varía entre las diferentes etnias, y que estas diferencias se ven reflejadas en una mayor o menor susceptibilidad a padecer determinadas patologías50, 51. Esta variabilidad deberá tenerse en consideración a la hora de analizar y estudiar la etiopatogenia de las lesiones de tejidos blandos producidas por el mecanismo de no contacto. Nuestros resultados indican que, en el caso del SNP estudiado en IGF-2, el patrón de distribución lesional cambia entre individuos caucásicos e hispánicos en función del genotipo: mientras que para los caucásicos la presencia del alelo G protege frente a la presencia de lesiones musculares severas, en los hispánicos la presencia del alelo G implica mayor severidad de la lesión muscular.
Perspectivas futurasLos resultados de nuestros estudios podrían verse limitados por 1) el bajo número de estudios genéticos dentro del campo de la medicina deportiva, hecho que dificulta la correlación e interpretación de algunos resultados; 2) actualmente, los estudios realizados relacionan la presencia de SNP con ciertas patologías, y en cambio nuestra investigación está dirigida a encontrar una posible relación entre los SNP y el grado de severidad y los tiempos de recuperación de dichas lesiones; 3) son necesarios más estudios encaminados hacia esta dirección para establecer una posible relación entre los diferentes genotipos con el grado de lesión y el tiempo de recuperación, así como determinar qué alelo es el protector frente a las lesiones en los jugadores de los diferentes grupos étnicos.
Actualmente hemos dado un paso más y estamos estableciendo relaciones de los SNP con la tasa lesional, para poder identificar aquellos jugadores que presentan mayor predisposición a lesionarse. De esta manera podríamos obtener un perfil completo con las características principales de los jugadores: tasa lesional, tipo de lesión según su gravedad y tiempo de recuperación que va a necesitar.
Paralelamente estamos realizando un estudio sobre la efectividad del tratamiento con plasma rico en plaquetas52 con el fin de determinar por qué este tipo de tratamiento puede ser más efectivo en algunos individuos que en otros si la lesión que han sufrido es la misma y los protocolos de tratamiento y recuperación seguidos son los mismos.
ConclusiónEste factor de riesgo genético debería poder ser incluido dentro de los modelos multifactoriales desarrollados para entender los mecanismos moleculares causantes de las lesiones de tejidos blandos producidas por el mecanismo de no contacto. Sería importante que estos modelos pudieran ser utilizados en un futuro por los especialistas clínicos en medicina deportiva para desarrollar programas de entrenamiento más personalizados y especificar terapias preventivas a fin de reducir el riesgo lesional.
Conflicto de interesesLos autores declaran no tener ningún conflicto de intereses.
Recibido 17 Junio 2014
Aceptado 29 Julio 2014
Autor para correspondencia. rosa@smgenomics.com